Siklus Krebs sebagai Rangkaian Aksi untuk Oksidasi Lengkap Bahan Makanan

BAB I
PENDAHULUAN

A.    Latar Belakang Masalah
Siklus asam sitrat atau yang dikenal juga dengan sebagai siklus krebs atau siklus asam trikarboksilat merupakan lintasan akhir bersama oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Adalah peran dari HA Krebs (1937) yang telah memberikan sumbangan percobaan eskperimental dan konseptual agar siklus ini dapat dipahami.
Siklus Krebs terkait dengan segi metabolisme biokimia yang sebenarnya; bahan yang masuk berasal dari karbohidrat dapat keluar membentuk lemak, sedangkan bahan yang masuk berasal dari asam amino dapat keluar membentuk karbohidrat. Namun, teramat jarang ialah dari lemak menuju karbohidrat.
Glukosa, asam lemak dan banyak asam amino akan dimetabolisasi menjadi asetil koA atau intermediet yang ada pada siklus asam sitrat. Asetil koA selanjutnya dioksidasi yang akan menghasilkan hidrogen atau elektron sebagai ekuivalen pereduksi. Hidrogen tersebut kemudian memasuki rantai respirasi tempat sejumlah besar ATP dihasilkan dalam prses fosforilasi oksidatif. Enzim enzim yang berperanan pada siklus asam sitrat terdapat didalam mitokondria.

B.    Kajian Perpustakaan
A.    Sumber Ostetik Ko.A
Siklus Krebs Adalah satu seri reaksi yang terjadi di dalam mitokondria yang membawa katabolisme residu asetyl, membebaskan ekuivalen hidrogen, yang dengan oksidasi menyebabkan pelepasan dan penangkapan ATP sebagai kebutuhan energi jaringan.
Fungsi Utama Siklus Krebs
1)    Menghasilkan karbondioksida terbanyak pada jaringan manusia.
2)    Menghasilkan sejumlah koenzim tereduksi yang menggerakkan rantai pernapasan untuk produksi ATP
3)    Mengkonversi sejumlah energi serta zat intermidiet yang berlebihan untuk digunakan pada sintesis asam lemak.
4)    Menyediakan sebagian bahan keperluan untuk sintesis protein dan asam nukleat.
5)    Melakukan pengendalian langsung (produkbakal produk) atau tidak langsung (alosterik) terhadap sistem enzim lain melalui komponen-komponen siklus.
Kepentingan piruvat pada siklus Krebs Yaitu:
1)    Energi yang terkandung pada pada karbohidrat memasuki siklus melalui piruvat, sumber utama asetil KoA.
2)    Kompleks enzim yang mendekarboksilasi piruvat menjadi asetil KoA sangat mirip dari segi lokasi subsel, komposisi dan mekanisme kerja dengan α-ketoglutarat dehidrogenase kompleks.
Dekarboksilasi piruvat melibatkan piruvat dehidrogenase kompleks, suatu gugus enzim yang tersusun atas 3 komponen
E1    24 mol piruvat dehidrogenase    Kofaktor: TPP (tiamin pirofosfat)
E2    24 mol dihidrolipoil transasetilase    Lipoate, koenzim A
E3    12 mol dihidrolipoil dehidrogenase    FAD, NAD+

Pada tahapan terakhir kerja PDH kompleks akan dihasilkan NADH, H+, FAD, dan NADH yang di rantai pernapasan akan teroksidai dan menghasilkan 3 molekul ATP, H2O dan NAD.
Pengaturan Kompleks Piruvat Dehidrogenase
•    Pengaturan cepat kompleks PDH, inhibisi hasil kegiatan PDH yaitu asetil KoA dan NADH bersifat menghambat
•    Pengaturan PDH:
a)    Kompleks PDH bertindak atas besar muatan energi sel. Bila konsentrasi ATP tinggi, glikolisis semakin lambat dan aktivitas kompleks PDH menurun
b)    Kompleks PDH peka terhadap keadaan oksidasi-reduksi sel. Perbedaan jumlah NAD+, NADH, NADP+, dan NADPH yang terkumpul intraseluler dalam batas keseimbangan tertentu
Reaksi Siklus Krebs
Siklus reaksi diawali dengan reaksi antara asetil KoA dan (2C) dan asam oksaloasetat (4C) yang menghasilkan asam trikarboksilat, sitrat. Selanjutnya sejumlah 2 molekul atom CO2 dirilis dan teregenerasi. Sebenarnya hanya sedikit oksaloasetat yang dibutuhkan untuk menginisiasi siklus asam sitrat sehingga oksaloasetat dikenal dengan perannnya sebagai agen katalitik pada siklus Krebs.

Tahapan Reaksi Siklus Krebs
Tahap 1. sitrat sintase (hidrolisis)
Asetil KoA + oksaloasetat + H2O sitrat + KoA-SH
Merupakan reaksi kondensasi aldol yg disertai hidrolisis dan berjalan searah. Klinis: sitrat sintase sangat spesifik terhadap zat yang dikerjakan. Flouroasetil KoA dapat menggantikan gugus –asetil KoA. Flourosasetat kadang digunakan sebagai racun tikus. Bila termakan dapat berakibat fatal

Tahap 2. aconitase, memerlukan 2 tahap
Sitrat diubah menjadi isositrat oleh enzim akonitase yg mengandung Fe++ caranya : mula2 terjadi dehidrasi menjadi cis-akonitat ( yg tetap terikat enzim ) kemudian terjadi rehidrasi menjadi isositrat

Tahap 3. isositrat dehidrogenase (dekarboksilasi pertama)
Isositrat dioksidasi menjadi oksalosuksinat (terikat enzim) oleh isositrat dehidrogenase yg memerlukan NAD+. Reaksi ini diikuti dekarboksilasi oleh enzim yg sama menjadi α-ketoglutarat. Enzim ini memerlukan Mn++ / Mg++. Ada 3 jenis isozim isositrat dehidrogenase :
Satu jenis isozim menggunakan NAD+ (intramitokondria) isozim ini hanya ditemukan di dalam mitokondria NADH + H+ yg terbentuk akan diteruskan dalam rantai respirasi. Dua jenis isozim yg lain menggunakan NADP+ dan ditemukan di luar mitokondria (ekstramitokondria) dan sitosol
Tahap 4. α-ketoglutarat dehidrogenase kompleks (dekarboksilasi)
Dekarboksilasi oksidatif α-ketoglutarat (caranya seperti pada dekarboksilasi oksidatif piruvat) menjadi suksinil KoA oleh enzim α-ketoglutarat dehidrogenase kompleks. Enzim ini memerlukan kofaktor seperti : TPP, Lipoat,NAD+, FAD dan KoA-SH. Reaksi ini secara fisiologis berjalan searah. Klinis: Reaksi ini dapat dihambat oleh arsenit mengakibatkan akumulasi / penumpukan α-ketoglutarat

Tahap 5. suksinat thikonase (fosforilasi tingkat substrat)
Suksinil KoASuksinat
Reaksi ini memerlukan ADP atau GDP yg dengan Pi akan membentuk ATP atau GTP. Juga memerlukan Mg++. Reaksi ini merupakan satu2nya dalam TCA cycle yg membentuk senyawa fosfat berenergi tinggi pada tingkat substrat.
Pada jaringan dimana glukoneogenesis terjadi ( hati & ginjal) terdapat 2 jenis isozim suksinat thiokonase, satu jenis spesifik GDP, satu jenis untuk ADP. Pada jaringan nonglukoneogenik hanya ada isozim yg menggunakan ADP

Tahap 6: Suksinat dehidrogenase (dehidrogenasi & oksidasi)
Suksinat + FAD Fumarat + FADH2
Reaksi ini tdak lewat NAD, Klinis: dihambat oleh malonat, asam dikarboksilat berkarbon 3. Suksinat dapat tertimbun dan pernapasan terhambat

Tahap 7 : Fumarase (dehidrasi)
Fumarat + H2O L-Malat. Tidak memerlukan koenzim

Tahap 8: Malat dehidrogenase
L-Malat + NAD+ Oksaloasetat + NADH + H+. Reaksi ini membentuk kembali oksaloasetat. Terdapat 6 isozim MDH, 50% isozim MDH adalah tipe IV. Klinis: kerusakan jaringan seringkali mengakibatkan kenaikan MDH tetapi pemeriksaan MDH tidak lazim dilakukan, karena lebih mudah untuk memeriksa dengan LDH.

Regulasi siklus Asam Sitrat diatur oleh:
•    citrate synthase
•    isocitrate dehydrogenase
•    α-ketoglutarate dehydrogenase
Konsumsi oksigen, reoksidasi NADH, dan produksi ATP yang dikoupling
Kontrol regulasi:
1.    Ketersediaan substrat – oxaloacetate menstimulasi sitrat sintase
2.    Inhibis produk- substrat sitrat berkompetisi dengan oksaloasetat untuk sitrat sintase, NADH menginhibisi isositrat dehidrogenase dan α-ketoglutarate dehydrogenase, succinyl-CoA menginhibisi α-ketoglutarate dehydrogenase
3.    Inhibisi feedback kompetitif - NADH menginhibisi sitrat sintase, suksinil KoA berkompetisi dengan asetil KoA pada reaksi sitrat sintase.
Regulator penting:
Substrat -acetyl-CoA dan oksaloasetat memproduksi - NADHRegulasi Siklus Asam Sitrat
•    Kontrol allosterik dari siklus enzim
•    isocitrate dehydrogenase
•    α-ketoglutarate dehydrogenase
•    pyruvate dehydrogenase phosphatase
•    ADP - allosteric activator dari isocitrate dehydrogenase
•    ATP - inhibibis isocitrate dehydrogenase
•    Ca2+ - activasi pyruvate dehydrogenase phosphatase,
•    isocitrate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase
B.    Fungsi Amfibolik Siklus
Siklus asam sitrat adalah katabolic sebab terlibat dalam penguraian dan penghasil energi utama dalam sebagian besar organisma. Akan tetapi beberapa jalur fotosintesis menggunakan senyawa intermedier dalam siklus asam sitrat sebagai senyawa awalnya. (anabolisma) Jadi siklus asam sitrat bersift amfibolik , katabolic maupun anabolic. Semua jalur biosintesis yang menggunakan senyawa intermedier siklus asam sitrat juga memerlukan energi bebas. Konsekuensinya, fungsi katabolic siklus tidak dapat diganggu: senyawa intermedier yang sudah digunakan harus digantikan.
Siklus asam sitrat bersifat amfibolik, yang artinya memiliki dua sifat yaitu anabolik (sintesis molekul untuk menjadi senyawa yang lebih kompleks) maupun katabolik (pemecahan molekul menjadi molekul yang lebih sederhana) hal ini disebabkan karena senyawa intermidiete harus digantikan.
Pintasan yang menggunakan senyawa intermidiete siklus asam sitrat adalah:
1.    Biosintesis glukosa (glukoneogenesis) –oxaloacetate.
(yang ditransportasikan sebagai malate)
2.    Biosintesis lipid -acetyl-CoA from ATP-citrate lyase.
ATP + citrate + CoA  ADP + Pi + oxaloacetate + acetyl-CoA
3.    Biosintesis asam amino - α-ketoglutarate (dehidrogenasi atau transaminasi dari glutamate) dan transaminasi oxaloacetate.
Biosintesis asam amino menggunakan senyawa intermedier SAS dalam 2 cara. a ketoglutarat digunakan untuk mensintesis glutamate. a ketoglutarat dan oksaloasetat juga digunakan untuk mensintesis glutamate dan aspartat dalam reaksi transaminasi. Kedua adlah sintesis porfirin yang menggunakan suksinil CoA sebagai senyawa awal.
4.    Biosintesi porfirin - succinyl-CoA.
Sifat amfibolik yang dimiliki oleh siklus Asam Sitrat
Berkaitan dengan reaksi anaplerotik yang berperan menggantikan senyawa intermidiet siklus Krebs yang habis:
•    Pyruvate carboxylase
Pyruvate + CO2 + ATP + H2O oxaloacetate + ADP + Pi.
•    Oksidasi asam lemak - succinyl-CoA.
•    Katabolisme (Ile, Met, Val) - succinyl-CoA.
•    Transaminasi dan deaminasi asam amino untuk menjadi - α- ketoglutarate dan oxaloacetate.

Reaksi yang menghasilkan senyawa intermedier SAS disebut reaksi anaplerotik. Reaksi utama untuk ini adalah karboksilasi piruvat karboksilase membentuk oksaloasetat.
Piruvat + CO2 + ATP + H2O ------ oksaloasetat + ADP + Pi

Energetika Siklus Krebs
Persamaan berikut ini menunjukkan rangkuman reaksi kimia siklus Krebs:
Asetil KoA + 3NAD + + FAD + GDP + Pi + 2H2O  2CO2 + KoASH + 3NADH +H+ +FADH2+GTP
Untuk setiap molekul asetil KoA yang mengalami pembakaran dalam siklus, 12 mol
ATP dapat dihasilkan:
3 NADH=9ATP,
FADH2=2ATP,
GTP=1ATP+
TOTAL=12ATP
C.    Pembentukan Energi Pada Siklus Krebs
Ada 8 enzim dalam siklus asam sitrat yang mengkatalisis serangkaian reaksi yang secara keseluruhan adalah oksidasi gugus asetil menjadi 2 mol CO2 diikuti dengnan pembentukan 3 NADH, 1 FADH dan GTP. Reaksi tersebut adalah:
1.    Kondensasi asetil CoA dengan oksaloasetat membentuk sitrat, sesuai dengan nama siklusnya. Reaksi ini dikatalisis enzim citrate synthase. Reaksi awal dalam siklus asam sitrat ini merupakan titik dimana atom klarbon dimasukkan ke dalam siklus sebagai asetil CoA.
2.    Pengaturan kembali sitrat menjadi bentuk isomernya supaya lebih mudah untuk dioksidasi nantinya. Aconitase mengubah sitrat, alcohol tersier yang tidak siap untuk dioksidasi, menjadi senyawa alcohol sekunder, isositrat, merupakan senyawa yang lebih mudah dioksidasi. Reaksi ini melibatkan dehidrasi diikuti oleh hidrasi. Dalam hal ini gugus hidroksil sitrat ditransfer ke karbon yang berdekatan
3.    Oksidasi isositrat membentuk asam keto intermedier, oksalosuksinat disertai dengan reduksi NAD+menjadi NADH. Oksalosuksinat selanjunya didekarboksilasi menghasilkan a ketoglutarat. Ini merupakan tahap pertama dimana oksidasi diiringi dengan terbentuknya NADH dan pembebasan CO2. Reaksi ini dikatalisis enzim isositrat dehidrogenase.
4.    4. a ketoglutarat selanjutnya didekarboksilasi membentuk suksinil CoA oleh multienzim a ketoglutarat dehidrogenase. Reaksi ini melibatkan reduksi kedua NAD+ menjadi NADH dan membebaskan molekul CO2 kedua. Sampai titik ini, 2 mol CO2 sudah dihasilkan sehingga hasil bersih oksidasi gugus asetil telah lengkap. Perhatikan bahwa atom C dari CO2 bukan berasal dari asetil CoA.
5.    Suksinil CoA selanjutnya diubah menjadi suksinat oleh suksinil CoA sinthetase. Energi bebas dari ikatan thioester ini disimpan dalam bentuk senyawa berenergi tinggi GTP dari GDP dan Pi.
6.    Reaksi selanjutnya dalam siklus ini adalah oksidasi suksinat menjadi oksaloasetat kembali untuk persiapan putaran berikutnya dalam siklus. Syuksinat dehidrogenase mengkatalisis oksidasi suksinat menjadi fumarat diiringi oleh reduksi FAD menjadi FADH2.
7.    Fumarase selanjutnya mengkatalisis hidrasi ikatan rangkap fumarat menjadi malat
8.    Tahapan terakhir adalah membentuk kembali oxaloasetat melalui moksidasi malat oleh enzim malat dehidrogenase. Pada tahap ini juga dihasilkan NADH ketiga dari NAD+
Masuknya asam amino ke dalam siklus Krebs
Transaminasi asam amino oksaloasetat dan α-ketoglutarat mengandung rantai karbon yang homolog dengan asam amino aspartat dan glutamat.
Piruvat juga homolog dengan alanin. Persediaan asam amino ini melebihi keperluan biosintesis protein, kelebihannya dapat segera diubah menjadi zat-antara siklus Krebs dan oksidasi kerangka karbonnya dapat menghasilkan energi.
Sebaliknya, asam-asam amino ini diperlukan misalnya untuk biosintesis, pembentukannya menggunakan analog asam keto yang didaur Krebs. Sehingga, demikian, daur Krebs yang biasa diartikan sebagai jalur katabolik dalam keadaan tertentu mempunyai fungsi anabolik.
Interkonversi reversible antara asam α-amino dan α-keto dikatalisis oleh transaminase, aminotransferase yang berperan sebagai perantara pertukaran gugus karbonil dan gugus amino antara oksaloasetat glutamat dan piruvat glutamat.
Reaksi-reaksi anaplerotik
Pengisian kekurangan/reaksi anaplerotik dibutuhkan untuk menjamin kecukupan zat-antara siklus Krebs. Hal ini diperlukan karena siklus Krebs dapat mengalami kekurangan zat intermidiet, diakibatkan karena peningkatan biosintesis aspartat dan glutamat. Keperluan akan zat antara dapat meningkat akibat jika terdapat sejumlah besar piruvat atau asetil KoA sehingga menipiskan oksaloasetat sebagai reseptor yang diperlukan pada sintesis sitrat.
a.    Piruvat karboksilase. Pada kondisi dibebaskannya epinefrin sebagai akibat tekanan emosi dapat dibentuk piruvat dari glukosa dan asetil KoA dari asam lemak dapat dibentuk dalam jumlah yang besar.
Pada kondisi demikian, piruvat yang berlebih, akan diubah menjadi enzim alosterik dengan asetil KoA sebagai efektor positif.
Konsentrasi asetil KoA yang tinggi akan mengaktifkan piruvat karboksilase untuk sintesis oksaloasetat. Pada tahapan berikutnya, oksaloasetat menerima gugus asetil KoA sehingga terbentuk sitrat yang sekarang dihasilkan lebih banyak dari biasa
b.    Enzim malat. Reaksi ini akan merubah sebagian besar piruvat dari piruvat yang masuk menjadi malat melalui reaksi karboksilasi reduktif. Malat yang merupakan produksi tambahan dengan mudah diubah menjadi oksaloasetat.
Di antara kedua jalur anaplerotik ini lebih diutamakan jalur piruvat karboksilase, Enzim malat namun demikian lebih reversibel dan menghasilkan lebih banyak NADPH yang diperlukan pada sintesis asam lemak.
Kompartementalisasi mitokondria
Untuk kelangsungan fungsi mitokondria yang normal diperlukan kadar zat antara yang mencukupi kerja enzim dan juga adanya keseimbangan osmotik dan ion antara mitokondria dan sitosol.
Tidak semua zat dalam sitosol dapat menembus mitokondria; contoh enzim sitosol (karena ukuran yang terlalu besar). Koenzim sitosol, seperti NAD+ dapat menembus membran luar karena ukurannya kecil, akan tetapi, tidak menembus membran dalam mitokondria. Membran luar mitokondria permeabel terhadap hampir semua molekul kecil dan ruang yang terselubungi oleh membran ini dinamakan ruang-luar mitokondria.
Ringkasan permeabilitas membran:
1.    NAD, NADP, NADH, dan NADPH tidak menembus membran dalam mitokondria.
2.    Zat intermidiete daur Krebs dapat bergerak dari luar dan ke dalam mitokondria dengan beberapa pengecualiaan, biasanya dengan perantaran translokase.
3.    Asam amino yang dapat menghasilkan zat-antara daur Krebs atau piruvat dapat juga tembus ke ruang-dalam mitokondria.
4.    ATP dan ADP dapat menembus dengan translokase khusus.
Translokase/enzim sistem transport
Memiliki sifat mirip dengan enzim yang bekerja pada larutan, akan tetapi karena kerjanya bukan mengkatalisis reaksi namun mengakibatkan perubahan muatan kovalen substrat sehingga seringkali tidak digolongkan sebagai enzim.
Konsep translokase ini menggarisbawahi konsep bahwa gerakan zat yang keluar-masuk mitokondria sangat teratur dan terkontrol. Setiap translokase merupakan sistem mandiri dan ada kerja-sama antar sistem.
Sifat-sifat translokase:
•    Kespesifikan :Translokase ATP tidak akan bekerja pada uridin, sitidin maupun inosin trifosfat (UTP, CTP, ITP)
•    Kejenuhan :Translokas dapat jenuh dengan senyawa yang diangkutnya; berarti memiliki pedanan tetapan Michaelis- Menten (Km) atau kecepatan awal maksimum (Vmaks).
•    Sifat inhibisi :Inhibitor yang khas menghambat aktivitas sebagian besar translokase.
•    Ciri vektorial :Mengikuti arah dimensi ruang atau bersifat vektorial. Sebab itu, hanya bergerak ke luar mitokondria dan ADP harus ke dalam. Ciri tersebut tidak ada padanannya dalam enzimologi.
Fungsi mitokondria pada lipogenesis
Diketahui bahwa asetil KoA merupakan bakal pada awal sintesis asam lemak rantai panjang. Enzim-enzim pembentuk asam lemak terdapat dalam sitosol; sehingga diperlukan suatu jalur agar asetil KoA yang dihasilkan di dalam mitokondria dari karbohidrat, asam amino atau prekrusor jenis karbohidrat lainnya haru s bisa menemukan jalan untuk masuk ke dalam sitosol.
Keadaan bila gizi berkecukupann dengan glukosa dan asam-amsam amino melebihi keperluan metabolisme aka energi yang berlebihan akan diubah menjadi lemak dan disimpan dalam jaringan adiposa. Transaminasi asam amino langsung menghasilkan zat-antara siklus Krebs sitrat dalam mitokondria.
Sitrat akan dikeluarkan dari mitokondria ke sitosol, di dalam sitosol di mana tempat enzim sitrat liase yang akan memecahnya menjadi oksaloasetat dan asetil KoA. Oksaloasetat akan diubah ke malat oleh MDH sitosol kemudian malat dengan mudah diangkut kembali ke dalam mitokondria. Asetil KoA yang dihasilkan oleh sitrat liase sekarang dapat digunakan di sitosol untuk biosintesis asam lemak.
Sitrat bukan saja wahana utama untuk mengangkut gugus asetil dari mitokondria ke sitosol; zat ini juga berperan sebagai efektor alosterik yang positif pada langkah pertama biosintesis asam lemak. Kebanyakan asam amino tidak dapat memasuki daur Krebs langsung melalui transaminasi; akan tetapi diperlukan transformasi metabolik. Biosintesis asam lemak juga memerlukan NADPH. Fungsi mitokondria pada lipogenesis:
1.    Mitokondria menghimpun senyawa-senyawa berkarbon dua atau empat dari berbagai sumber.
2.    Sitrat intramitokondria pada konsentrasi tinggi dengan mudah dikeluarkan ke dalam sitosol.
3.    Sitrat merupakan sumber utama asetil KoA dalam sitosol yaitu sebagai bahan utama biosintesis asam lemak.
4.    Sitrat diperlukan sebagai efektor alosterik dalam tahap pertamanya untuk biosintesis asam lemak.
5.    Konsentrasi ATP yang tinggi menggeser pola oksidasi glukosa ke arah produksi NADPH yang diperlukan untuk biosintesi s asam lemak
Fungsi mitokondria pada glukoneogenesis, interkonversi siklus Krebs
Peranannya pada proses glukoneogenesis, proses yang hanya sedikit terdapat pada sedikit jaringan terutama dalam hati dan ginjal.
Glukosa yang dihasilkan melalui jalur ini dapat masuk ke dalam peredaran darah untuk memenuhi kebutuhan jaringan-jaringan seperti otak yang membutuhkan glukosa dalam jumlah besar. Dengan sedikit modifikasi, jalur ini dapat membuka peluang lain, yaitu kesempatan untuk menimbun glukosa sebagai glikogen dalam hati dan otot rangka.
Terdapat tiga enzim yang memainkan peranan penting dalam proses glukoneogenesis antara lain:
1)    Piruvat karboksilase: mengkatalisi reaksi anaplerotik dengan menghasilkan oksaloasetat; enzim ini mutlak memerlukan asetil KoA untuk mempertahankan kompleks tetramer.
2)    PEP karboksikinase; enzim monomer yang mengubah oksaloasetat sitosol menjadi PEP.
3)    Piruvat sintase; enzim yang termasuk keluarga oksidoreduktase yang berperan dalam mengubah piruvat + CoA + 2 ferredoxin teroksidasi acetyl-CoA + CO2 + 2 ferredoxin tereduksi+ 2 H+.
Klinis: Keadaan yang menuntut glukoneogenesis mengakibatkan peningkatan sintesis PEP karboksikinase. Puasa, diabetes, atau pengobatan dengan glukokortikoid dapat merangsang sintesis enzim ini.
Fungsi mitokondria pada glukoneogenesis:
1.    Asam amino masuk ke dalam mitokondria, tempat enzim daur Krebs mengubah derivat Keto, berasal dari asam tadi menjadi sitrat dan oksaloasetat
2.    Dari oksaloasetat akan dihasilkan malat atau aspartat yang dikeluarkan dari sitosol, tempat rekonversi ke oksaloasetat terlaksana.
3.    Piruvat mitokondria terkarboksilasi menjadi oksaloasetat melalui reaksi yang menggunakan asetil KoA sebagai aktivator alosterik.
4.    Oksaloasetat akan mengalami dekarboksilasi menjadi PEP yang selanjutnya diubah menjadi glukosa atau glikogen.
Sistem pereduksi ekuivalen
Sistem shuttle (angkut). NAD akan tereduksi ke dalam rantai pernapasan. Sementara itu nukleotida tidak dapat menembus membran dalam mitokondria. Hal tersebut difasilitasi oleh malat-oksaloasetat translokase, atau sistem angkut yang dilakukan dengan menyebrangkan 2H dari sisi satu ke sisi lain membran.
Sistem angkut yang lain bergabung pada pasangan oksidasi-reduksi dihidroksiasetonfosfat dan α-gliserofosfat. Enzim yang berperan mempunyai bentuk ekstramitokondria yang berbeda dan menggunakan FAD sebagai koenzim. FAD  tereduksi, yang langsung akan dirangkaikan dengan rantai pernapasan melalui koenzim Q.
Ciri siklus Krebs: tertutupnya jalur lemak untuk dapat diubah menjadi glukosa. Ciri siklus Krebs terkait dengan jumlah atom karbon memiliki 2 kekhasan:
1.    Masuknya dua karbon ke dalam siklus Krebs sebagai asetil KoA dan keluarnya 2 atom karbon sebagai CO2 memberikan makanya tidak ada hasil bersih atom karbon.
2.    Atom karbon yang keluar sebagai CO2 tidak sama dengan yang masuk sebagai asetil KoA.

C.    Harapan
Dalam pembelajaran ini saya sebagai penulis mengharapkan kepada para pembaca untuk bisa mengetahui  siklus krebs sebagai rangkaian aksi untuk oksidasi lengkap bahan makanan serta memahami beberapa pembagian dari siklus krebs. Misalnya : Sumber ostetik ko A, Fungsi emfibolik siklus krebs DAN Pembentukan energy pada siklus krebs.
BAB II
PEMBAHASAN

A.    Kondisi Awal
Dalam biologi, ketosis keadaan organisme yang ditandai dengan peningkatan kadar badan keton dalam darah, dengan proses lipolisis dan beta-oksidasi. Badan keton terbentuk dari jumlah kelebihan lemak istirahat turun. Beberapa badan-badan keton seperti asetoasetat dan ß-hidroksibutirat juga dapat digunakan untuk energi.
Sebagian besar tubuh mampu memanfaatkan asam lemak sebagai sumber energi alternatif dalam proses di mana rantai asam lemak yang dibelah oleh koenzim A (KoA) untuk membentuk asetil-KoA, yang kemudian dapat dimasukkan ke dalam siklus Krebs. Asetil-KoA hanya dapat memasuki siklus Krebs terikat oksaloasetat. Ketika persediaan karbohidrat tidak memadai untuk mempertahankan tingkat glukosa darah, hati secara alami mengubah oksaloasetat dalam hati menjadi glukosa melalui glukoneogenesis untuk digunakan oleh otak dan jaringan lainnya.
Kelebihan asetil-KoA dalam hati digunakan untuk menghasilkan benda keton, yang mengarah ke keadaan ketosis. Selama proses ini, konsentrasi glukagon tinggi hadir dalam serum, yang inactivates heksokinase dan fosfofruktokinase-1 (regulator dari glikolisis) secara tidak langsung, menyebabkan sel-sel yang paling dalam tubuh untuk menggunakan asam lemak sebagai sumber energi utama mereka. Otak tidak dapat menggunakan asam lemak untuk energi karena asam lemak tidak dapat melewati sawar darah-otak. Namun, badan-badan keton yang dihasilkan dalam hati dapat melintasi penghalang darah-otak. Di otak, badan-badan keton ini kemudian dimasukkan ke dalam asetil-KoA dan digunakan dalam siklus Krebs.
Kelebihan badan keton akan perlahan-lahan decarboxylate ke aseton. Aseton diekskresikan dalam napas dan urin. Ketosis tidak harus bingung dengan ketoasidosis (ketoasidosis diabetik ketoasidosis alkohol atau kurang umum), yang parah menyebabkan ketosis pH darah turun di bawah 7,2.
Ketoasidosis adalah kondisi medis biasanya disebabkan oleh diabetes dan disertai oleh dehidrasi, hiperglikemia, ketonuria, dan tingkat peningkatan glukagon. Glukagon tinggi, rendah tingkat insulin serum sinyal tubuh untuk memproduksi lebih banyak glukosa melalui glukoneogenesis dan glikogenolisis, dan badan-badan keton melalui ketogenesis. Tingginya kadar glukosa menyebabkan kegagalan reabsorpsi tubulus di ginjal, menyebabkan air bocor ke dalam tubulus dalam proses yang disebut diuresis osmotik, menyebabkan dehidrasi dan lebih memperburuk asidosis tersebut.

B.    Tindak lanjut
Pengobatan yang dapat diberikan pada sapi yang mengalami ketosis yaitu :
1.    Pemberian larutan glukosa 50% 500 ml IV : untuk meningkatkan kadar glukosa dalam darah, mengurangi proses glukoneogenesis.
2.    Pemberian hormone insulin yang mempunyai kerja antiketogenik yang bagus. Selain untuk menurunkan benda keton darah, juga meningkatkan penggunaan glukosa darah.
3.    Pemberian Potassium chlorate.
4.    Pemberian Sodium propionate.
5.    Pemberian Propylene glikol
6.    Pemberian glukokortikoid secara injeksi : untuk menurunkan pemanfaatkan glukosa dalam jaringan.
7.    Pemberian senyawa-senyawa pembentuk glukosa secara oral seperti asam laktat 200-250 gr per hari, gliserol 450 gram diberikan 2 kali sehari, asam propionat 200-250 gram per hari, dan propilen glikol 240-300 gram diberikan 2 kali sehari tetapi pemebrian propilen glikol tidak efektif dibandingkan pemberian glycerol.
8.    Senyawa-senyawa lipotropik seperti Cholin, L-Methionin, Cysteamine HCl.
9.    Pemberian vitamin (vit. B12), tiroksin, dan kloralhidrat (untuk sapi yang mengalami gejala syarafi). Pemberian asam nikotinat 15-30 gram pada pertama serta pemberian vitamin A dan E diperuntukkan bagi sapi gemuk.

BAB III
PENUTUP

A.    Kesimpulan
•    Siklus Krebs merupakan sarana pengaruh bermacam zat yang berasal dari berbagai jalur metabolisme menjadi beberapa macam zat-antara yang lazim berperan pada jalur katabolisme dan anabolisme
•    Beberapa enzim berperan sebagai alat bantu, mengkatalisis berbagai reaksi anaplerotik untuk mempertahankan dan atau mengisi kembali komponen-komponen siklus Krebs
•    Kepentingan siklus Krebs erat rangkaiannya dengan rantai pernapasan serta dihasilkannya ATP yang diperlukan pada gerakan, transportasi, dan biosintesis

B.    Saran
     Kejenuhan Siklus Kreb. Siklus Kreb adalah merupakan rangkaian oksidasi lengkap bahan makanan: sebagai sumber ostetik koenzim A, fungsi emfibolik siklus Kreb serta pembentukan energi. Jika kita makan berlebihan maka siklus kreb akan dapat menjadi jenuh sehingga metabolisme akan menjadi tidak normal. Kedaan tersebut berdampak pada keadaan tubuh akan lebih rajin menyimpan eerginya dalam bentuk lemak akibatnya orang cenderung kegemukan dan obesitas yang tentunya berisiko terkena berbagi penyakit degeneratif, atau penyakit yang biasanya bersifat kronis membutuhkan waktu dan biaya banyak untuk penanganannya yang bisa bikin menderita baik yang sakit maupun keluarga yang membiayainya.


DAFTAR PUSTAKA

Prawihartono Slamet dan Sri Hidayati. 2007. Sains Biologi 3 SMA. MA. Jakarta : PT. bumi Aksar
Panil, Zulbadar. Memahami Teori dan Praktik Biokimia Dasar Medis. Jakarta : Buku Kedokteran ECG, 2008.
Syaifuddin. Fisiologi Tubuh Manusia untuk Mahasiswa Keperawatan Edisi 2. Jakarta : Salemba Medika, 2009.